近日，生命科学与技术学院徐天瑞教授带领的云南省靶向药物发现与利用创新团队在天然产物靶点发现与机制解析方面取得系列重要创新性成果，3篇研究论文连续发表于国际著名期刊Phytomedicine（IF：11.3，JCR Q1，2025，）、1篇研究论文发表在Phytotherapy Research（IF：8.1，JCR Q1，2025），影响因子合计达42。
在神经保护领域，团队发现穗花杉双黄酮为新型多巴胺受体3（D3R）选择性拮抗剂。通过整合机器学习筛选、转录组学与多维度生物物理验证，证实穗花杉双黄酮靶向D3R并激活下游PI3K-Akt通路，在帕金森病模型中显著改善运动障碍、抑制神经炎症并保护多巴胺能神经元（图1左）。同时，团队还揭示了人参皂苷Rg1作为天然溶酶体增强剂的新功能：Rg1通过促进组织蛋白酶D（CTSD）成熟、恢复溶酶体功能，有效清除α-突触核蛋白聚集，同时减轻内质网应激与氧化应激、恢复自噬流平衡，在MPTP诱导的帕金森病斑马鱼和小鼠模型中系统性地延缓了多巴胺能神经元退行性变（图1右）。
图1多策略研究确定穗花杉双黄酮是新型D3R拮抗剂用于治疗帕金森病（左图）以及发现天然溶酶体增强剂人参皂苷Rg1-通过组织蛋白酶D依赖的α-突触核蛋白稳态调控缓解帕金森病（右图）
前期，团队还揭示了辛弗林与天麻素协同抗抑郁机制：两者均靶向褪黑素受体亚型1（MT1），辛弗林经关键残基Asn255稳定结合，亲和力与褪黑素相当；功能上协同激活ERK/CREB/BDNF通路。在利血平诱导的小鼠抑郁模型中，联合用药显著改善探索行为、缩短不动时间，并逆转海马BDNF下调及神经元损伤，协同疗效优于单药（图2）。
图2 辛弗林与天麻素协同，通过结合MT1并激活ERK/CREB/BDNF通路，缓解利血平诱导的抑郁症
在肿瘤治疗领域，团队鉴定重楼皂苷H为新型GRB2抑制剂。研究发现PIKFYVE抑制剂在膀胱癌中可诱发GRB2介导的EGFR-Akt-SREBP1-SCD1脂质代谢适应性耐药，而PPH通过阻断该通路逆转耐药，与PIKFYVE抑制剂联用呈现显著协同增效且无毒性（图3）。
图3 重楼皂苷H靶向GRB2，切断膀胱癌“脂质食粮”克服PIKFYVE抑制剂耐药
团队上述研究构建了“计算预测—实验验证”一体化的天然产物靶点发现新范式。该范式为中药活性成分靶点的快速、精准“解码”提供了高效且可复用的技术路径，实现了从表型筛选到靶点确证的系统性跨越。系列发现不仅为神经精神疾病与恶性肿瘤的精准治疗提供了原创候选分子与干预策略，更从分子层面揭示了中药“多组分、多靶点、协同增效”的现代科学内涵，有力推动了中药现代化研究与精准医学的深度融合，为源于自然的创新药物研发奠定了坚实基础。
徐天瑞教授、向诚教授、杨洋副教授、桑俊副教授和郭晓汐讲师分别为上述论文的通讯作者，博士研究生陈浩、高红雷、费亚楠、张艳和硕士研究生宋雨松、彭筱津为论文第一作者。
上述研究在云南省重大科技专项、国家自然科学基金以及云南省基础研究项目的联合资助下顺利开展，并依托云南省高校靶点药物筛选与利用重点实验室完成。
全文链接：
https://doi.org/10.1016/j.phymed.2026.158487
https://doi.org/10.1016/j.phymed.2026.158011
https://doi.org/10.1016/j.phymed.2025.157757
https://doi.org/10.1002/ptr.70392
