药物化学生物学课题组

药物化学生物学课题组现有专任教师9名，课题组成员许敏教授、李海舟教授，冯阳副教授、陈浩博士、苏丽花博士、孙航博士、王保取博士、杨国泰博士和周敏博士。团队现有省部级平台2个（云南省科技厅Ronald J Quinn AM 院士工作站和云南省教育厅高校天然药物化学生物学科技创新团队），省级人才4人（云南省中青年学术与技术带头人1人，云南省“兴滇英才支持计划”青年人才专项3人）。

1.团队负责人：

许敏/教授/博导/云南省中青年学术与技术带头人

2. 团队成员：

3. 研究方向：

课题组为一级学科博士点（生物学植物学方向和生物化学与分子生物学方向）、生物与医药专业学位博士点（制药工程）以及药学硕士点（药物化学和药理学方向）提供支撑。依托国家自然科学基金（包括面上项目、地区项目、青年基金C类项目）以及云南省重大科技专项计划等项目的持续资助，聚焦云南丰富的生物资源，采用天然药物化学与生物化学方法相结合的多学科交叉策略，致力于从西部及“一带一路”国家民族药中发现治疗乙肝病毒感染性疾病及其并发症（肝纤维化、肝硬化、肝癌等）、代谢性疾病（肥胖、高血脂症等）和衰老性疾病（神经退行性疾病等）的天然活性化合物，并阐明其靶标机制，形成了如下研究方向：

方向一：天然化合物的发现及结构修饰

1、云南地缘优势民族药及药食同源植物中活性天然化合物的发现：

聚焦云南地缘优势民族药及药食同源植物资源，课题组建立了针对复杂体系中活性天然产物高效发现体系：运用基于倍半萜/二萜类成分特征的鉴别、富集和分离技术，并构建了基于结构的分子网络（SBMN，Structure-based molecular networking）和基于LC-MS/MS的分子网络技术，有效指导了目标活性天然产物的定向挖掘。迄今从叶下珠、云木香、土木香、木奶果、草果、胡椒等20余种云南地缘优势民族药（含药食同源植物）中分离鉴定化合物2000余个，其中具有显著抗乙肝病毒（HBV）活性化合物超过500个（图1）。

图1 云南地缘优势民族药中活性天然化合物的发现

2、天然产物过程化学与中药质量控制研究

课题组同时深耕天然产物过程化学领域。天然产物在环境胁迫以及药材加工炮制过程中会发生一系列转化反应，这极大丰富了其分子多样性。然而，这类转化反应的高度复杂性也导致了药材质量的不确定性。为解决这一问题，课题组致力于阐明环境胁迫以及加工炮制过程中天然产物的动态转化机制，并运用色谱指纹图谱技术，全面表征中药的整体化学特征；同时，创新性的引入质量源于设计（QbD）理念与过程控制技术（PAT）等现代制药理念，实现中药全生产过程的精准监控与质量掌控（图2）。

图2 中药过程化学研究

3、天然产物的结构修饰研究

课题组针对天然产物成药性这一核心科学问题，重点开展抗乙肝病毒天然产物的结构修饰研究。基于创新性提出的天然片段药物设计（NFBDD，Nature Fragment Based Drug Design）理念，通过整合ChemBL 数据库构建活性片段库，并首创提出“天然片段配体效率（NLE）”这一适合天然药物成药性早期评价的关键指标。选取课题组前期发现的降没药烷型倍半萜、去氢木香烃内酯、木香烃内酯等抗乙肝病毒天然化合物为起始物，系统应用包括封闭代谢位点、增加共价片段、消除毒性片段等在内的理性修饰策略。依托自主构建的活性片段库，进行片段的理性筛选与拼接，成功设计并合成了500余个结构新颖的天然产物衍生物。活性评价结果表明，其中200 余个衍生物抗HBV活性优于其原型分子，这些衍生物不仅为探索乙肝治疗新靶标提供了结构多样性丰富、活性精准的高质量工具化合物，同时也为开发抗乙肝病毒候选药物储备了结构多样、成药性潜力高的先导化合物（图3）。

图3 天然先导化合物发现关键技术研究

4、天然化合物库的构建与信息化管理体系建设

课题组构建了源于云南及“一带一路国家”特色民族药资源的天然化合物库，并实现其数字化智能化管理，为原始创新药物发现提供了海量特色分子实体资源，同时为民族药的现代化研究构筑了智能信息平台。包括全球独有的天然片段库（http://essentialoils.miningbiology.com/home.php , Essential oils DataBase (EODB)）和云南民族药数据库（http://yem.miningbiology.com/XU.php , The Yunnan Ethnic Medicine Database (YEM)）（图1）。基于上述自建数据库资源，课题组建立了基于结构相似性的分子网络筛选方法，并成功应用于抗HBV活性的倍半萜化合物的发现。开发了分子-基因相互作用约束图卷积网络模型（MGIC-GCN），利用该模型高效挖掘出多个具有显著HBV抑制活性的已上市药物，为药物重定位（老药新用）及潜在新靶标发现提供了重要的数据支撑（CN202510115288.5）。

方向二：天然产物靶标发现与化学生物学

该方向聚焦活性天然产物的筛选及其靶标机制研究，通过化学生物学技术手段（包括探针标记、蛋白组学、转录组等），系统阐明其作用靶标与分子机制；同时开发基于天然片段的高精度工具化合物，设计合成探针，驱动乙肝治疗新靶点的发现与验证，为抗病毒创新药物研发提供源头支撑。

1、 疾病模型体系的构建与验证：

课题组系统建立了覆盖乙肝病毒感染性疾病及其并发症等领域的标准化活性筛选模型及药效评价，为活性天然产物的高通量筛选与药效学评价提供核心支撑。具体包括：

（1） 乙肝病毒感染与肝脏疾病模型：

病毒性肝炎：HBV体外感染模型（HepG2.2.15细胞等）及小鼠体内药效评价平台乙肝病毒、寨卡病毒体外筛选平台及相应体内药效评价模型。

肝脏疾病模型：涵盖肝纤维化/肝硬化、非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、药源性肝损伤等体外细胞模型及体内评价体系。

（2）代谢性疾病模型：肥胖相关体外细胞模型及体内评价体系。

（3）肿瘤模型：肝癌、乳腺癌、肺癌、小胶质瘤、黑色素瘤等多种癌症的体外模型及体内药效评价平台。

（4）特色生物模型：

线虫：抗衰老评价。

斑马鱼：皮肤功能评价（斑马鱼美白模型）、神经系统疾病（斑马鱼老年痴呆症模型、PTZ诱导斑马鱼癫痫模型）。

图4 天然产物体内外筛选模型

2、 天然产物的靶标机制研究

课题组聚焦于抗病毒天然产物的靶标机制研究。依托HBV细胞水平高通量筛选平台（基于HepG2.2.15/HepAD38/NTCP-HepG2细胞系）及配套的动物药效评价体系（如HBV转基因小鼠模型），应用化学生物学手段（如亲和层析、蛋白质组学等）垂钓天然产物互作靶标，通过多维度功能评价（包括病毒抑制、细胞毒性及药效评价等多维度指标）对候选靶标进行严格验证，结合基因敲除/过表达、多维组学等技术，研究靶标介导的抗病毒通路，阐明抗病毒天然化合物靶标机制，为新药研发提供关键靶点机制信息。

图5 活性天然化合物靶标垂钓及作用机制研究。

3、功能探针的设计、合成及应用研究

课题组聚焦光学功能探针的构建及疾病分子影像诊断治疗应用，致力于开发靶标触发的原位动态成像工具。针对肿瘤诊疗需求， 基于化学发光技术无需激发光、高信噪比的优势，构建新型化学发光探针。

生物硫醇（RSH）探针：利用肿瘤细胞内RSH异常表达的特性，以天然色烯衍生物为“点击化学”反应位点，设计可原位、实时动态成像的CL探针（专利号：ZL202310057248.0），实现体内外肿瘤精准鉴别，为早期诊断及靶向治疗提供关键工具（ACS Appl. Mater. Interfaces, IF= 8.5，封面文章）。

过氧硝酸盐（ONOO⁻）探针：针对ONOO⁻作为肿瘤诊断及预后标志物的特性，以二苯基膦酯为特异性识别基团，开发高效可视化CL探针，实现对生物体系ONOO⁻的动态监测（J. Hazard. Mater., IF= 11.3），为肿瘤机制研究、早期诊断与疗效评估提供新策略。

所构建探针克服传统荧光成像局限，通过高特异性靶标响应机制，推动肿瘤分子影像向原位、实时、动态诊断升级，为精准诊疗提供技术支撑。

图6 化学发光探针的设计及应用研究

方向三：天然原创新药研发与转化

乙型肝炎病毒感染是全球关注的重大公共卫生问题。据统计，中国现有慢乙肝感染者超7500万（占全球1/3），全球40%的肝癌来源于中国，这也使我国成为了全球乙肝负担最重的国家。因此，亟需能够提高慢乙肝患者临床治愈率的新药问世。课题组基于方向二和方三的工作基础，开展天然原始创新药研发与转化研究。目前具有自主知识产权的 1 类抗乙肝病毒候选药物（新靶标新机制新结构），正在进行系统临床前研究，计划与合作单位共同提交临床试验申请（IND）。

图7 抗乙肝病毒新药候选分子发现

4.团队成果：

（1）近几年承担的代表性项目

1) 国家基金面上项目：土木香中天然hnRNPA2B1激动剂的发现及其抗HBV作用机制研究（2026.1-2029.12），49万（主持人，许敏，在研）

2) 国家基金青年基金C类项目：多重导向云木香叶中新颖抗HBV倍半萜及其聚合体的发现和作用机制研究（2024.01-2026.12），30万元 （主持人，苏丽花，在研）

3) 国家基金青年基金C类项目：靶向肿瘤hnRNPA2/B1的化学发光探针构建及应用研究（2024.01-2026.12），30万元（主持人，王保取，在研）

4) 国家基金青年基金C类项目：光控相分离凝集体的开发及生物分子凝集体的在体功能研究（2024.01-2026.12），30万 (主持人，周敏，在研)

5) 云南省科技厅重大科技专项：西南民族药资源的深度挖掘关键技术研究及乙肝治疗原创药研发（2023.07-2026.06），1600万元（主持人，许敏，在研）

6) 云南省科技厅基础研究专项重点项目：基于全新抗病毒靶标蛋自hnRNPA2B1结构的药物设计与合成研究（2023.06-2026.05），50万元（主持人，许敏，在研）

7) 国家基金面上项目：抗乙肝病毒先导分子PA-XY2的靶标蛋白的发现及其构效再优化研究（2020.01-2023.12），55万元（主持人，许敏，已结题）

8) 国家基金面上项目：没药烷型倍半萜的抗乙肝病毒活性及其作用机制研究(2015.1-2018.12)，60万（主持人，许敏，已结题）

（2）近几年发表的代表性论文

1) Zuo DM, Chen Y, Cai JP, Yuan HYa, Wu JQ, Yin Y, Xie JW, Lin JM, Luo J, Feng Y, Ge L, Zhou J, Ronald JQ, Zhao SJ, Tong X, Jin DY, Yuan SF*, Dai SX*, Xu M*. A hnRNPA2B1 agonist effectively inhibits HBV and SARS-CoV-2 Omicron in vivo. Protein & Cell, 2023, 14: 37-50. (IF 21.1，封面文章)

2) Wang BQ, Kong YT, Tian XX, Xu M*. A highly sensitive and selective chemiluminescent probe for peroxynitrite detection in vitro, in vivo and in human liver cancer tissue. Journal of Hazardous Materials, 2024, 469 (2024): 134094-134103. (IF 13.6, Q1)

3) Wang BQ, Tian XX, Li XC, Cheng K*, Xu M*. Thiol–chromene “click” reaction-activated chemiluminescent probe for thiol detection in vitro and in vivo. ACS Applied Materials & Interfaces, 2023, 15(29): 34505-34512. (IF 10.3, Q1封面文章)

4) Wang YF, Zheng Y, Cha YY, Feng Y, Dai SX, Zhao SJ*, Chen H*, Xu M*. Essential oil of lemon myrtle (Backhousia citriodora) induces S-phase cell cycle arrest and apoptosis in HepG2 cells. Journal of Ethnopharmacology. 2023, 312: 116493. (IF 5.4, Q1)

5) Su LH, Wang W, Yang YL, Chu MR, Wang YC, Lv HH, Zhou ZA, Chen H, Dai SX, Xu M*. Ramifloraolides A–D, four highly oxygenated picrotoxane-type sesquiterpenoids from the stems of Baccaurea ramiflora and their antithrombotic activity. Bioorganic Chemistry, 2025, 154, 107996.

6) Li HB, Bai SQ, Shu TY, Wang Q, Chen H, Su LH*, Xu M*. Lappanolides A−N, fourteen undescribed sesquiterpenoids from Saussurea costus (Syn. Saussurea lappa) and their anti HBV activity, Phytochemistry, 2024, 226: 114207.

（3）近五年获授权的代表性专利

1) 许敏，袁浩洋，李海舟，张颖君，杨崇仁。一种倍半萜类衍生物及其在制备治疗乙肝疾病药物中的应用，专利号：ZL201810163985.8

2) Min Xu, Hao-Yang Yuan, Hai-Zhou Li, Ying-Jun Zhang, Chong-Ren Yang. Sesquiterpene derivative and use of the same in preparation of medicament for treating hepatitis B diseases, Patent No：US 11,248,002 B2; Date of Patent: Feb. 15, 2022.（美国专利）

3) 许敏, 代绍兴。一种倍半萜类衍生物及其在制备广谱抗病毒药物中的应用. 专利号：ZL202210291346.6

4) Min Xu, Shao-Xing Dai. Sesquiterpenoid derivative and use thereof inpreparing broad-spectrum antiviral drug, Patent No：US 12,258,351 B2; Date of Patent: Mar. 25, 2025.（美国专利）

5) 许敏，罗佳，袁浩洋，伍俊琪。一类4,5-二取代基胡椒碱衍生物及其制备方法和应用，专利号：ZL202010407352.4

6) 许敏，韩佳欣，向彩朋，李海舟，杨崇仁。胡椒属植物精油的用途，专利号：ZL201710155062.3

7) 许敏，黄娅婷，冯阳。一种艳山姜精油的用途，专利号：ZL 2022102918084

8) 许敏，陈淑霞，韩佳欣，李海舟，杨崇仁。一类4,5-二取代基胡椒碱衍生物及其制备方法和应用，专利号：ZL 2020104073524.

9) 许敏，石选超，冯阳。植物精油在制备抗癫痫药物或健康产品中的应用，专利号：ZL 2023103504004.

10) 王保取，许敏。一种检测硫醇的化学发光试剂、合成方法及应用，专利号：ZL202310057248.0

（4）团队曾获科研、教学奖励

1) 2024年云南省研究生导师团队-硕士研究生团队

2) 2024年昆明理工大学教学成果奖校级二等奖

3) 2022年云南省创新创业大赛一等奖

4) 2022年第七届“创客中国”云南省中小企业创新创业大赛二等奖

5）2019年云南省科技厅自然科学二等奖