杜氏肌营养不良症（DMD）是一种X连锁隐性遗传神经肌肉疾病，主要影响男性儿童。患者通常在幼儿期出现肌肉无力，并随着年龄增长逐渐加重，出现行走困难，并累及呼吸和心脏功能，最终因呼吸和心脏功能衰竭而早逝。DMD的病因是编码抗肌萎缩蛋白（Dystrophin）的基因突变，导致肌细胞膜稳定性受损，进而引发肌肉病变。目前，临床治疗主要依赖糖皮质激素，虽然能一定程度上延缓病程进展，但无法实现根治。基因治疗被视为最具潜力的治疗策略之一，然而，特定位点的基因修复难以覆盖所有患者，而截短型micro-dystrophin的基因替代策略则面临疗效受限的挑战。因此，临床一直期待更广谱和更高效的治疗方案。

2025年3月10日，昆明理工大学灵长类转化医学研究院/省部共建非人灵长类生物医学国家重点实验室、生命科学与技术学院和西南联合研究生院陈永昌/季维智团队与中国人民解放军总医院吴士文团队合作在《Nature Communications》期刊在线发表题为“Activation of endogenous full-length utrophin by MyoAAV-UA as a therapeutic approach for Duchenne muscular dystrophy”的研究论文。

在这项研究中，团队将目光聚焦在了内源性抗肌萎缩蛋白相关蛋白（Utrophin）这一与Dystrophin结构和功能高度相似的蛋白质上。为了实现肌肉中Utrophin高效激活这一目标，研究团队利用迷你版基因编辑器dCasMINI-VPR，搭配双sgRNA，结合肌肉特异性启动子，精准靶向肌肉中Utrophin启动子区域，并通过肌肉靶向的AAV血清型（MyoAAV）实现高效递送。

研究团队开发的MyoAAV-UA能精准激活内源性全长Utrophin，替代病变的Dystrophin功能，并在鼠模型、灵长类动物和患者细胞上测试了治疗效果（见示意图）。在mdx和DmdΔEx50小鼠模型中，MyoAAV-UA均显著提升Utrophin表达2-4倍，改善肌肉功能，并减少炎症和纤维化。在心肌中，Utrophin表达提升超2倍，心肌收缩相关基因的表达水平接近正常范围。治疗后6个月的长期观察显示，血清肌酸激酶（CK，肌肉损伤的标志物）维持在正常水平，且小鼠的拉力和运动耐力持续提升。进一步，在食蟹猴实验中，MyoAAV-UA展现出良好的安全性，骨骼肌Utrophin表达提升2倍，且无T细胞免疫反应，生理指标无异常。此外，在2种不同突变类型的DMD患者iPSC分化的肌细胞中，该系统均使Utrophin表达提升3倍，恢复了肌膜α/γ-肌聚糖定位，并重建完整的Utrophin-糖蛋白复合物。

综上所述，该研究提出了一种适用于所有DMD突变类型的基因治疗新策略——通过肌肉靶向性AAV递送小型基因激活系统，精准激活内源性Utrophin表达，以替代缺失的Dystrophin功能，从而有效缓解肌肉病理损伤并显著改善疾病症状。这一策略规避了micro-dystrophin治疗的免疫原性问题及蛋白结构不完整的问题，显著提升了安全性和有效性，为未来DMD治疗和临床转化提供了重要依据。

昆明理工大学生物学博士生吴若、李鹏、肖浦豪、硕士生王小鹏，中国人民解放军总医院副主任医师张淑为本研究的共同第一作者。昆明理工大学季维智院士、陈永昌教授、郭文婷博士后，中国人民解放军总医院吴士文教授为文章的共同通讯作者。该研究受到国家自然科学基金、国家重点研发计划和云南省自然科学基金等项目的资助，昆明理工大学灵长类动物中心和小动物中心、先进影像平台和病理平台也对项目的实施给予了大力支持。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-57831-5。