衰老会引发免疫系统结构与功能的系统性退化，表现为免疫细胞组成失衡、炎症反应失调和免疫防御能力下降。阐明其分子与细胞机制、筛选可靠的衰老生物标志物并据此开发可转化的干预策略，是当前老龄化研究的关键科学问题。其中环境因素严重影响人类衰老轨迹，有害的环境条件会加剧正常衰老过程的脆弱性。长期暴露于高海拔低压缺氧的人群可表现出表观遗传衰老加速特征。但低压低氧状态下人类免疫衰老研究长期存在证据缺口，相关研究证据不足，病理机制仍未被解答。传统研究往往聚焦于单一基因表达模式或相关通路功能的改变，使得机体整体细胞功能的状态难以被捕捉和解释。针对这一科学瓶颈，日前，我校生命科学与技术学院细胞稳态与生命健康研究院张传茂教授团队，基于平原地区和高原地区大规模人群和小鼠多模态数据，从免疫重塑角度为“高原相关病理生理过程加速衰老轨迹”提供了多维度证据链。相关成果以“High-altitude-mediated immune remodeling accelerates aging”为题，发表于Science子刊Science Advances杂志。

与低海拔人群相比，高海拔人群外周血单个核细胞（PBMCs）中低密度中性粒细胞比例显著升高，同时伴随初始 T/B 细胞减少，以及耗竭 T 细胞、调节性 T 细胞（Treg）、年龄相关 B 细胞、记忆细胞与非经典单核细胞等“衰老相关免疫表型”富集。转录层面可见自噬与凋亡调控失衡、炎症反应持续激活等衰老相关偏移，提示高海拔长期暴露与免疫系统功能重塑及免疫衰老进程加速密切相关，潜在阻碍了免疫干细胞的功能和增殖，促进了衰老表型的发生。上述关键特征在低压低氧模型小鼠的 PBMCs 及多器官组织中获得保守验证，支持其跨物种稳定性。

在高海拔内部梯度比较中，更高海拔对应更强的衰老相关信号。与 3656 m 拉萨队列相比，5070 m 推瓦村队列中性粒细胞在炎症介质、干扰素应答及衰老相关转录因子表达方面进一步上调；功能分析显示慢性炎症、干扰素信号、氧化应激与 NF-kB 通路等衰老相关程序显著激活，提示更高海拔人群更易出现终末分化/衰老相关中性粒细胞模块富集。

小鼠低压低氧模型在多器官层面进一步验证了中性粒细胞扩增及炎症/干扰素相关细胞簇富集。实验结果与回肠、结肠空间转录组结果共同提示组织层面的氧化应激增强、慢性炎症维持与中性粒细胞活化。跨物种整合分析显示，人鼠中性粒细胞亚群架构与关键通路改变具有一定保守性，表明高海拔诱导的免疫衰老可能具有物种普适性。此外，高海拔低压低氧环境不仅改变成熟免疫细胞组成，也可能抑制造血/免疫干细胞的增殖与自我更新，推动分化偏倚向髓系倾斜，从而促进外周衰老表型累积。其潜在分子基础包括持续氧化应激负荷、慢性炎症信号放大、DNA 损伤应答增强及线粒体稳态受损，最终表现为免疫重建能力下降、初始淋巴细胞储备不足和促炎中性粒细胞程序性扩增。

总体而言，该研究从人群队列、海拔梯度、动物模型与空间组学多个层面，系统揭示了高海拔暴露与免疫衰老加速之间的关联。该发现为高原医学、环境健康与免疫衰老研究提供了新证据，也为后续开展高海拔人群精准防护、免疫重塑干预及抗衰老策略开发提供了理论依据。

细胞稳态与生命健康研究院张传茂教授为本研究的通讯作者，康龙丽教授和黄芬教授为共同通讯作者，博士研究生肖宇为本研究的第一作者，其他多位老师和同学参与了本项工作。该研究得到了国家自然科学基金、西藏自治区基地与人才基金等基金的支持。

本文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb5599